导读：关于药物经济学评价中常用的效用指标如下：成本－效益分析是卫生经济学中的一种投入（成本）和产出（效益）的分析 *** 。成本－效益分析的常用评价指标有3种：时间性指标、价值型指标、效率型指标。常用的药物经济学评价 *** 主要有四种：最小成本分析、成本－
关于药物经济学评价中常用的效用指标如下：
成本－效益分析是卫生经济学中的一种投入（成本）和产出（效益）的分析 *** 。
成本－效益分析的常用评价指标有3种：时间性指标、价值型指标、效率型指标。
常用的药物经济学评价 *** 主要有四种：最小成本分析、成本－－效益分析、成本－－效果分析和成本－－效用分析。
核算成本分析：
XX年，医院一季度支出较同期增加XX万元，增加XX％，其中固定成本增加XX％，变动成本增加XX％。
电费为XX元，比同期少XX元，XX％。从工人会计的成本分析表可以看出，各会计部门的电费都有所下降，说明各部门对电费的控制有所加强。
保健材料费支出XX元，较上年同期仅增加XX元，XX％，大部分科室均随业务量的增加而增加，但产科患者病例减少，万元收入材料费较上年增加，希望部门负责人加强成本控制管理，杜绝浪费。
洗涤产品支出XX元，较去年同期增长XX元，增长XX％，原因有：洗涤中心价格上涨；为保证医疗质量，消毒费用大大增加。
在药物经济学研究中,常用 QA *** s 作为效用指标来量化健康结果，QA *** s 作为项目健康产出的评价指标,将健康状态下的生存时间与生存质量联系起来。
评价 *** ，药物经济学评价的目的在于产生更经济和更有效的结果。评价 *** 是衡量成本和收益，分析结果是否符合期望的手段。
目前，药物经济学研究的评价 *** 有最小成本分析（Cost Minimization Analysis, CMA）、成本-效益分析（Cost Effectiveness Analysis, CEA）、成本-效果分析（Cost Benefit Analysis, CBA）、成本-效用分析（Cost Utility Analysis, CUA）四种常用 *** ，以及预算影响分析（Budget Impact Analysis, BIA）等其他 *** 。
CMA，CMA 是评价一种特定药物或治疗 *** 所耗成本最常用的 *** 。如果两种或两种以上治疗药物或 *** 的效果几乎相同，此时进行药物经济学评价多应用 CMA，该 *** 只比较干预方案的成本，成本最小的方案即为更优方案。
Gu Shuyan 等[12]应用 CMA 比较二甲双胍和阿卡波糖治疗 2 型糖尿病两种方案，发现相同治疗效果下，二甲双胍方案更优，每年可节省大约 40%的治疗费用。Eric Quan Pang 等[13]在关于神经节囊肿切除术的研究中发现，关节镜下节段切除的手术费用明显高于开放性切除术，不具有优先选择性。
CMA 具有一定的应用局限性，只能用于比较在治疗效果上相当的干预方案。如果不能证明药物或 *** 具有同等治疗效果，CMA 是不适合应用的。例如在临床治疗决策中，作为“黄金标准”的随机对照试验的数据结果是不能预知的，不确定所比较的治疗结果是否相同，因此不可能进行在随机对照试验的同时应用 CMA。简言之，没有预期的药物经济学评价采用 CMA *** 。
虽然，CMA 属于不完全分析 *** ，也具有极大的应用局限性，但 CMA 具有与其他药物经济评价 *** 一样严格的理论基础。
CBA 是药物经济学评价中最基本的分析 *** ，其成本和产出都采用货币计量。CBA 的评价指标为效益与成本之比（Benefit Cost Rate, B/C），分子为处理后的货币收益，分母为处理后的货币投资。由于时间会对成本和效益的货币价值产生较大影响，B/C的计算要考虑干预方案进行的时间条件，在经济学中称之为贴现。
不考虑贴现：当评价方案所历经的时间不足 1 年时，应用 CBA *** 不考虑贴现。此时，公式中，bt 为评价方案在第 t 年末的效益；Ct为方案在第 t 年的成本；n 为治疗周期。考虑贴现：当评价方案所历经的时间超过 1 年时，应用 CBA *** 须考虑贴现。此时，
公式中，i 为贴现率，其他同上。对于单一方案而言，如果 B/C 不小于 1，说明所评价的方案具有经济学价值，可以采用；反之则不具有经济学价值。评价多个干预方案进行选择时，需要考虑方案之间的关系。
CBA 的宗旨是采用货币来衡量增量成本和效益，从而直接计算实现健康结果的净货币成本，多用于 *** 机构的卫生决策。该 *** 可用于单一干预方案，一种疾病不同干预方案及不同疾病干预方案的药物经济学评价。
如 Hu Xiaohan 等[14]从英国卫生系统出发进行研究，分析认为 PD-L1 抑制剂Keytruda 的定价过高，与常规化疗相比不具备应用效益。韩国一项基于真实世界数据的 CBA 应用研究中，从韩国国民保健服务（NHS）视角分析得出司维拉姆（Sevelamer）用于肾病透析患者血管钙化，较乙酸钙具有更高的性价比，可替代基于钙的黏合剂产品[15]。
由于参加了日更挑战，每天都要写文章。有时候业务上也有所累及，所以一直在盘算着，怎么才能做到两手抓的问题，既把日更给写了，又把业务温故知新，我的工作是抗感染方向，也就是大家说的消炎，做一个小小的尝试，把感染学和文学做一个杂交，看看会出来怎么一个怪胎。当然，我更热爱文学，只是文学不给我发工资。
《CRE》
所谓的CRE就是对任何一个碳青霉烯类药物耐药的肠杆菌科细菌，为什么从CRE说起，因为CRE可能是棘手的一类细菌，本着擒贼先擒王的愿望，之一章节我们就来解决它，当然如果大家都不乐意看，也就不会有第二章节。
好菌不出门，坏菌传千里，CRE的分布也是遍布全球，林子大了啥鸟都有，因为羽毛长得不一样，bird of a feather flock together。他们就分为好几个门派，就像黑社会一样，美国叫黑手党，日本叫山口组，中国……全国性分布的有KPC和NDM，散发分布的有IPM。至于中国这个组织的骨干分子，大佬是肺炎克雷伯菌，老二是大肠埃希菌，阴沟肠杆菌和柠檬酸杆菌也是狠角色。这个组织在北京，浙江，河南，陕西等地得到了蓬勃发展。据北大人民医院的一项回顾性研究，我国CRE的基因型分布KPC-2（83%）为主，其次是NDM-1(109%)和NDM-5（55%），表型主要以ST11为主。
平时这些坏分子是隐藏于民间的，2017年江苏地区做一项调查，发现有将近三分之一的CRE藏匿于ICU，内科和神外也分别达到了15%和12%。由于这些破坏分子的存在，美国的一项研究发现，住院费用的归因差异达206664元，这里我但愿它说的是人民币，当然要钱也就罢了，这家伙还要命，住院天数的归因差异达到了2876天，这里我们再也不能祈祷人家说的是小时或者分钟了，美国的一天和中国的一天，都是24小时。
由于CRE侵袭性感染的死亡率达到了40-50%，所以美国CDC将它列为“urgent”，WHO列为“critical”,我们不是常说美的是世界POLICE，现在相当于国际刑警组织将CRE列为重大通缉犯的意思。
既然CRE这么危险，那么我们有些什么 *** 老遏制它，躺平是不可能躺平的，除非已经进了棺材，之一个就是早筛查，防患于未然，在CRE干坏事之前，就把它揪出来，严加防范或者一网打尽，但是目前似乎也就局限于血液科和危重患者的消化道筛查。
当然我们也不会坐以待毙，早治疗也是对付他们行之有效的办法，我们以CRE被揪出来2天内进行有效的抗菌药物治疗，视为及时治疗。及时治疗组在住院天数、治疗时间和院内花费方面，均远远低于延迟治疗组，先下手为强，后下手遭殃，古人诚不欺我。
当然及时治疗不等于恰当治疗，虽然我对CRE下手了，但是却拿错了武器，黔之驴拿蹄子去踢老虎，最后免不了被“噬之”什么是恰当治疗呢？主要是指在血培养阳性5天内启动至少一种有效抗菌药物治疗，这对于CRE殊为不易，譬如说一般的犯罪分子，拿电警棍捅几下就老实了，但是CRE非得你出动飞机大炮才能搞定。另外在出动飞机大炮的同时，更好能连CRE的老巢一锅端了，所以我们除了使用抗菌药物，还要进行清创，引流，拔管，切除感染灶等。
现在飞机大炮有了，还不够，必须打的准才行，无的放矢不但消灭不了周瑜，还被诸葛亮草船借箭了，打CRE的四个准主要包括细菌准，MIC准，酶型准和药物准。前面三个准我们交给微生物实验室的老师，最后一个药物准，我们责无旁贷，毕竟这可是直接从病人口袋掏钱的勾当，一着不慎，医闹伺候。
我们前面说的飞机大炮，无非就是4种型号，思福妥，碳青霉烯类，替加环素和黏菌素类。不能说谁更先进，应该说各有所长，我们结合酶型来分类，替加环素和黏菌素类是包打天下对ABCD类酶型的CRE都能搞定，而思福妥对B类酶NDM无何奈何，至于碳青霉烯类只能搞定ESBL和AmpC酶，更加局限。
那么既然替加环素这黏菌素这么好，是否真的可以包打天下呢？答案是否定的，替加环素上市已经有一段时间，刚上市那会被称为老虎素，简直就像猛虎下山，但是经过几年的光阴，下山虎成了归山虎，CRE对替加环素的耐药性在逐渐增加，而血药浓度低的致命弱点，导致它在血流感染的治疗中力不从心。多粘菌素存在明显的异质性耐药，MIC值在逐年提高，其本身的神经毒性和肾毒性，简直就是打敌一万自损三千。至于碳青霉烯类，一般是作为副将协助主将杀敌，但是如果MIC值大于8，这个副将就像给关公背大刀的周仓，成事不足败事有余。抗生素的江湖，由来只见新人笑，有谁见到旧人哭。在这四种武器之中的新人，非思福妥莫属，那么作为新人它有些什么优势呢？我们知道β内酰胺酶类药物是时间依赖型抗菌药物，它可以通过延长给药时间，增加给药次数来提高药效，细水长流胜却替加环素和黏菌素的大剂量冲击疗法。另外阿维巴坦的抑酶效率很高，同时它的抗菌谱其实是仅次于黏菌素的，因为替加环素对大特务头子铜绿假单胞菌是无能为力的。
说完了飞机大炮的优缺点，接下来的选择，还是交给各个指南和大咖们的专家共识吧，否则就有打广告之嫌，我是一个热爱文学的感染科小医生，希望做一点科普，又不抛弃文学梦想，不知道这样的方式，是否能被读者说接受，等待你们的反馈。
物治疗组：抗肿瘤药，单克隆抗体
ATC代码：L01XC11。
作用机理
细胞毒性T淋巴细胞抗原-4（CTLA-4）是T细胞活性的关键调节。易普利姆玛是一个CTLA-4的免疫检查点抑制剂阻断T细胞抑制信号诱导的CTLA-4通路，增加其动员装入针对肿瘤细胞的直接的T细胞的免疫攻击反应性T效应细胞的数量。CTLA-4阻断也可以减少T调节细胞的功能，这可能有助于抗肿瘤免疫应答。易普利姆玛可以选择性地耗尽的T调节性细胞在肿瘤部位，从而增加在其驱动肿瘤细胞死亡的肿瘤内的T-效应/ T调节性细胞的比率。
药效学作用
在黑色素瘤患者，谁收到易普利姆玛，平均外周血绝对淋巴细胞计数（ALC）在整个诱导给药期间增加。在第2阶段的研究中，这种增加是剂量依赖性的。在MDX010-20（参见51节），易普利姆玛在3mg / kg的有或无的gp100增加ALC整个诱导给药时间，但谁单独接受一种试验的gp100肽疫苗的对照组患者中观察到的ALC没有有意义的改变。
在黑色素瘤患者的外周血，用易普利姆玛与它的作用机制相一致治疗后观察到活化的HLA-DR + CD4 +和CD8 + T细胞的百分比平均增加。在中央存储器（CCR7 + CD45RA - ）CD4 +和CD8 + T细胞的百分比和较小，但显著平均增加，意味着在效应记忆（CCR7- CD45RA - ）的百分比增加，也与易普利姆玛治疗后观察到的CD8 + T细胞。
免疫原性
患者的晚期黑色素瘤谁在2期和3期临床试验中，接受易普利姆玛小于2％开发了针对易普利姆玛的抗体。无过任何与输液有关，或围滴注过敏或过敏性反应。未检出对易普利姆玛的中和抗体。总体而言，抗体开发和不良反应之间没有明显的相关性。
临床试验
在3毫克/公斤的患者推荐剂量与先前治疗晚期（不可切除或转移性）黑色素瘤易普利姆玛的总生存期（OS）的优势表现在一个3期研究（MDX010-20）。与眼黑色素瘤，原发性CNS黑素瘤，活性脑转移，人类免疫缺陷病毒（HIV），B型肝炎和C型肝炎病人不包括在关键临床试验。临床试验排除了患者ECOG评分> 1和黏膜黑色素瘤。例无肝转移谁了基线的AST> 25×ULN，患者肝转移谁了基线的AST> 5×ULN，并与基线总胆红素≥3×ULN也被排除在外的患者。
对于患有自身免疫性疾病的历史，也见44。
MDX010-20
一项3期，双盲研究纳入患者谁曾一直与包含一个或多个以下的方案治疗晚期（不可切除或转移性）黑色素瘤：IL-2，达卡巴嗪，替莫唑胺，福莫司汀，或卡铂。1：患者在3随机1比单纯接受易普利姆玛3毫克/公斤+研究性的gp100肽疫苗（GP100），易普利姆玛3mg / kg的单药治疗，或GP100。所有患者均为HLA-A2 0201型; 这种HLA类型支持的gp100的免疫演示。不管他们的基线BRAF突变状态患者参加。易普利姆玛的患者接受每3周为4剂耐受（诱导疗法）。患者诱导期完成前表观肿瘤负荷增加而继续诱导治疗耐受如果他们有足够的性能状态。肿瘤对易普利姆玛的评估在约12周进行的，诱导治疗结束后。
与易普利姆玛（再处理）附加治疗是提供给那些谁最初的临床缓解（PR或CR）之后开发的PD或后SD（每修改后的WHO标准）>从之一肿瘤评估3个月。主要终点是OS中的易普利姆玛+ GP100组对比的GP100组。关键的次要终点是OS的易普利姆玛+ GP100组与中易普利姆玛单药治疗组与易普利姆玛单药治疗组在主场迎战的GP100组。
共有676例患者随机：137的易普利姆玛单药治疗组，403到易普利姆玛+ GP100组，136到的gp100治疗组。大部分感应期间收到的所有4个剂量。在GP100组8易普利姆玛单药治疗组中，易普利姆玛的GP100 +组为23和1：32例接受再治疗。随访时间范围可达55个月。基线特征以及不同群体平衡。平均年龄为57岁。病人的大部分（71-73％）有M1C阶段疾病和患者的37-40％，在基线升高的乳酸脱氢酶（LDH）。总共有77名患者此前曾治疗脑转移的历史。
含易普利姆玛的治疗方案证实比在操作系统中的gp100对照组有统计学显著的优势。对于易普利姆玛单一疗法和GP100的操作系统比较危险比（HR）为066（95％CI：051，087，P = 00026）。
由亚组分析，观察到的OS的好处内的大部分患者的亚组（M [转移] - 工段，现有白介素-2，基线LDH，年龄，性别，和类型和现有疗法的数目）是一致的。然而，对于以上的女性50岁，易普利姆玛支持治疗的OS益处的数据是有限的。易普利姆玛女性超过50岁的疗效不确定，因此。由于亚组分析仅包括少量的病人，没有明确的结论可以从这些数据中可以得出。
1年和2年的操作系统和中位数估计利率在表3中。
表3：MDX010-20总生存率
易普利姆玛3毫克/千克
一个 的gp100肽疫苗是一个实验性的控制。
在易普利姆玛3毫克/公斤单药治疗组，中位OS为22个月和8个月的患者分别为SD和那些与PD。在此分析的时间，中位数是没有达到的患者的CR或者PR。
对于需要再处理谁的患者，BORR是易普利姆玛单一疗法组中38％（3/8例），和的gp100组中0％。疾病控制率（DCR）（定义为CR + PR + SD）分别为75％（6/8例）和0％。因为病人在这些分析数量有限的，就可以得出有关易普利姆玛再治疗的疗效没有明确的结论。
开发或临床活性以下易普利姆玛治疗的维护是使用或不使用全身皮质类固醇的相似。
其他研究
易普利姆玛3mg / kg的单药治疗的化疗初治患者OS跨2期和3期临床试验（N = 78;随机）合并，并在治疗初治患者两个回顾性的观察性研究（N = 273和N = 157）为一般是一致的。在两个观察研究，121％和病人331％有脑转移在晚期黑素瘤诊断的时间。在这些研究中，估计1年生存率分别为592％（95％CI：530 - 648）和467％（95％CI：381 - 549）。预计1年，2年和3年生存率为化疗过的患者率（N = 78）在整个第2阶段和3期临床试验的汇总分别为541％（95％CI：425 - 656），316％（95 ％CI：207 - 429）和237％（95％CI：143 - 344）。
欧洲药品管理局已推迟到与YERVOY提交的研究结果在儿科人口的一个或多个子集黑色素瘤（见小儿使用的信息第42节）治疗中的义务。
52药代动力学特性
易普利姆玛的药物动力学在785例晚期黑素瘤谁收到感应剂量范围为03至10mg，研究/ kg的给药一次，每3周4次剂量。Ç 更大值，C 分钟并易普利姆玛的AUC被发现是检查的剂量范围内的剂量成比例。在易普利姆玛每3周施用的重复给药，间隙被发现是时间不变的，并且观察到最小的全身性累积为明显通过累积索引15倍或更小。易普利姆玛稳态是由第三剂量达到。根据得到易普利姆玛的参数群体药代动力学分析，下面的平均值（变异的百分比系数）：154天（344％），终末半衰期; 168毫升/小时（381％），全身清除; 在747升（101％）的稳态分布容积。均值（变化的百分比系数）易普利姆玛Ç 分钟稳态用3毫克/千克诱导方案实现为194微克/毫升（746％）。
易普利姆玛间隙随体重和基线增加LDH升高; 然而，不需要调整剂量为毫克/公斤的基础上LDH升高或给药后的体重。间隙并不受年龄（范围23-88岁），性别，同时使用布 *** 或达卡巴嗪，体能状态，HLA-A2 0201的状态，轻度肝损害，肾损害，免疫原性，和以前的抗癌治疗。因为在非白人族群足够的数据没有得到认真比赛的影响。没有对照研究已进行评估儿科人群或患者肝，肾功能损害易普利姆玛的药代动力学。
基于在497治疗晚期黑素瘤的曝光 - 反应分析，OS为独立事先全身抗癌治疗的并具有较高的易普利姆玛Cminss血浆浓度升高。
肾功能不全
在转移性黑色素瘤患者的临床研究数据的群体药代动力学分析，预先存在轻度和中度肾功能不全不影响易普利姆玛的间隙。与预先存在的严重肾损害的临床和药代动力学数据是有限的; 调整剂量的潜在需要无法确定。
肝功能损害
在转移性黑色素瘤患者的临床研究数据的群体药代动力学分析，预先存在轻度肝受损不影响易普利姆玛的间隙。与预先存在中度肝损伤的临床和药代动力学数据是有限的; 调整剂量的潜在需要无法确定。没有患者预先存在严重肝损伤在临床研究中被确定。
53临床前安全性数据
在猴子静脉重复给药毒理学研究，易普利姆玛一般耐受性良好。免疫介导的不良反应很少观察（〜3％）和包括结肠炎（这导致在一个单一的病死率），皮炎，和输注反应（可能是由于从一个快速喷射率造成的急性细胞因子释放）。在甲状腺和睾丸的重量的减少被认为在一项研究中没有伴随病理结果; 这一发现的临床意义是未知的。
易普利姆玛产前和产后发育的影响在食蟹猴的一项研究进行了调查。易普利姆玛接收怀孕猴子每3周从器官发生的发作在之一三个月通过输送，在暴露（AUC）的水平或者类似或比临床剂量的3毫克/千克易普利姆玛的相关的那些高。妊娠的前两个三个月期间检测在重放无治疗相关的不良影响。在孕晚期开始，双方易普利姆玛组经历了流产，死胎，早产的发生率较高（与相应的低出生体重），相对婴儿死亡率控制动物; 这些发现是剂量依赖性的。此外，发展的外部或内脏畸形在婴儿2暴露出来的泌尿生殖系统被确定在子宫内，以易普利姆玛。一个女婴有左肾和输尿管的单侧肾发育不全，一个男婴有一个无孔尿道与相关的尿路梗阻和皮下阴囊水肿。这些畸形的治疗的关系目前还不清楚。
研究以评估未进行易普利姆玛的诱变和致癌潜力。尚未完成生育的研究。
6医药细节
辅料61列表
三盐酸盐（2-氨基-2-羟甲基-1,3-丙二醇盐酸盐）
氯化钠
甘露醇（E421）
喷替酸（二乙烯三酸）
聚山梨酯80
氢氧化钠（用于pH调节）
盐酸（用于pH调节）
注射用水
62不兼容
在不存在相容性的研究，这种医药产品不能与其它医药产品混合。
63保质期
未开封的药瓶：3年
开场后：
解决方案输液：从一个微生物来看，一旦打开，医药产品应注入或稀释，并立即注入。化学和未稀释的或稀释的浓缩物（1和4之间毫克/毫升）的物理使用中的稳定性已被证明为在25℃下24小时和2至8℃。如果不立即使用，输液溶液（未稀释或稀释的）可以被存储为最多24小时在冰箱中（2℃至8℃），或在室温下（20℃至25℃）。
64特别注意事项存储
储存在冰箱（2°C-10°C）。
不要冻结。
存放在原包装，以避光。
对于医药产品的之一开口或稀释后的储存条件，请参见63节。
65自然和容器的内容
10mL采用小瓶（I型玻璃）与止动件（涂丁基橡胶）和倒装断密封（铝）的无菌浓缩物。1包大小。
40ml如小瓶（I型玻璃）与止动件（涂丁基橡胶）和倒装断密封（铝）的无菌浓缩物。1包大小。
并非所有的包装规格可能会在市场上销售。
66特别注意事项处置等处理
准备应该由经过培训的人员按照良好做法的规则来进行，特别是在无菌。
计算剂量：
为病人处方剂量以mg / kg的给予。在此基础上规定的剂量，计算出总的剂量给予。可能需要YERVOY浓缩物多于一个的管形瓶中，得到对患者的总剂量。
•YERVOY精矿每次10毫升小瓶提供50毫克的易普利姆玛; 每次40 mL容量瓶中提供200毫克的易普利姆玛。
•以mg总易普利姆玛剂量=病人的以kg×在毫克/千克处方剂量的重量。
•YERVOY浓缩物的体积以制备剂量（毫升）=以mg总剂量，除以5（该YERVOY浓缩物强度为5毫克/毫升）。
准备输液：
请注意，以确保无菌处理，当你准备输液。输液应当在层流罩或安全柜使用标准预防措施静脉内制剂的安全处理来制备。
YERVOY可用于静脉内给药或者：
•无需稀释，转移到使用合适的无菌注射器输液容器后;
要么
•稀释至高达5倍浓缩物的原始卷（最多4份稀释剂与浓缩物的1份）之后。的最终浓度应为1至4毫克/毫升。稀释浓缩YERVOY，您可以使用：
•氯化钠9毫克/毫升（09％）的注射溶液; 要
•50毫克/毫升（5％），用于注射的葡萄糖溶液
步骤1
•允许在室温下静置约5分钟YERVOY的小瓶的适当数量。
•检查YERVOY浓缩颗粒物或变色。YERVOY浓缩物是透明到轻微乳白色，无色至浅**的液体，可能含有光（少数）颗粒。如果颗粒和变色的迹象不同寻常的量存在，请勿使用。
•撤回使用适当的无菌注射器YERVOY浓缩物所需的体积。
第2步
•将浓缩物进入无菌，抽空玻璃瓶或IV袋（PVC或非PVC）。
•如果适用，稀释用氯化钠所需体积9毫克/毫升（09％），用于注射或50毫克/毫升（5％），用于注射葡萄糖溶液溶液。轻轻拌匀通过手动旋转输液。
行政：
YERVOY输液不能作为静脉推或弹丸注射给药。
辖YERVOY静脉滴注了一段90分钟。
YERVOY输注不应与其它药剂相同的静脉线路被同时注入。用于输液的单独输液线。
使用输液器和一个行，无菌，无热原的，低蛋白结合过滤器（02微米至12微米孔径）。
YERVOY输液兼容：
•PVC输液器
•聚醚砜（02微米〜12微米）和尼龙（02微米）的行的过滤器
冲洗用氯化钠9毫克/毫升（09％），用于注射的溶液或50毫克/毫升（5％）在输注结束注射葡萄糖溶液的行。
任何未使用的药品或废弃材料应按照当地要求被丢弃。
抗肿瘤药物的临床研究过程通常分为Ⅰ期、Ⅱ期和Ⅲ期临床试验。Ⅰ期临床试验主要目的是对药物的耐受性、药代动力学进行初步研究，为后期研究给药方案的设计提供数据支持；Ⅱ期临床试验主要是探索性的研究，如给药剂量探索、给药方案探索、瘤肿有效性探索等，同时也观察安全性；Ⅲ期临床试验则在Ⅱ期基础上进一步确证肿瘤患者临床获益情况，为获得上市许可提供足够证据。
需要指出，这种临床研究的分期并不是固定的开发顺序。在本指导原则中，尽管对Ⅰ、Ⅱ期探索性试验和Ⅲ期确证性试验区别对待，但统计假设的建立和检验也可以成为Ⅱ期临床试验的一部分，同样，部分探索性研究也可能成为Ⅲ期临床试验的一部分。
由于Ⅲ期临床试验需要提供生存获益的疗效数据，试验周期较长，因此可以采用探索的开发模式，按照预定的中期分析计划，依据不断积累的信息，对临床试验方案进行调整。
应明确每项临床试验的主要目的，各期临床试验间应进行合理衔接和有效地推进，依据前期研究获得信息来设计好下一期的临床试验。尽可能在早期淘汰无效或毒性太大的药物，选择有潜力的药物进行后期的更大规模的临床试验。
由于肿瘤疾病特点和抗肿瘤药物治疗特点，在考虑临床研究总体开发计划时还需要考虑以下几个问题：
不同受试人群的探索
由于细胞毒类抗肿瘤药物具有较大毒性，为避免健康受试者遭受不必要的损害，初次进入人体的I期研究一般应选择肿瘤患者进行。
在临床上已经具备公认有效的标准治疗 *** 的情况下，肿瘤患者应当采用标准治疗 *** 作为一线治疗，标准治疗失败或复发的时候，患者才能参加试验药物的临床试验。因此，出于伦理的要求，通常新的抗肿瘤药物首先在对标准治疗无效或失败的患者中进行，在获得对三线或二线治疗的肯定疗效后，再逐步向一线治疗推进。对某些药物，根据其作用机制，预期与一线标准治疗联合可能获得协同效果，可能进行与一线标准治疗联合方案的临床试验，此时可选择初治患者进行。
在某些瘤种中已经明确手术后辅助化疗有利于降低手术后转移复发，新辅助化疗和同期放化疗在一些肿瘤治疗中的应用，也为抗肿瘤药物的多方面应用提供启示，因此在已肯定药物在晚期肿瘤患者中的疗效后，可在适宜的阶段开展临床试验，探索新药与其他治疗 *** 结合的方式，为扩大临床应用范围提供依据。
不同给药方案的探索
通常抗肿瘤药物的疗效和安全性与给药方案密切相关，不同的给药方案（如给药间隔和给药剂量等）可能产生不同的剂量限制性毒性（Dose LimitedToxicity, DLT）和更大耐受剂量（Maximal Tolerated Dose ，MTD）。对于细胞毒类药物而言，在毒性可以耐受的前提下应尽量提高给药的剂量达到更佳疗效，因此临床研究早期宜尽可能对不同的给药方案进行探索，找出能够获得更大疗效且耐受性可以接受的给药方案。对新型的分子靶向治疗药物而言，其给药方案的探索可能不同于传统的细胞毒药物的 *** 。
由于肿瘤单药治疗容易产生耐药性，因此抗肿瘤药物多采用联合治疗，通过毒性不完全重叠的化合物联合或者产生耐药性的机制不完全重叠的化合物联合应用，可以达到在可接受的毒性水平增加抗肿瘤活性的目的。新的作用机制和作用靶点药物的开发也提供了联合用药的理论基础，比如细胞毒和非细胞毒药物的联合治疗。有些靶向治疗药物单药疗效很低，但联合治疗可明显增强疗效，因此在早期临床研究，甚至临床前研究中考虑联合用药方案的探索也是必要的，尤其是在药物早期研究中未能显示出充足的单药活性时，应考虑是否可以进行此方面的研究。
不同瘤种的探索
通常一种抗肿瘤药物可能不只是对一个瘤种有效，也不可能对所有瘤种都具有同样疗效。因此，在临床前药效研究中，应参考同类化合物或作用机制相似药物的适应症，尽可能多地进行药物的抗瘤谱的筛选。在早期探索性临床试验中，也应参考临床前研究结果选择多个瘤种进行临床研究，以获得该药物对不同瘤种敏感性的初步结果。Ⅲ期研究再针对某个或几个相对敏感、更具开发价值的瘤种进行大样本确证性试验，获得肯定疗效后，再选择其他潜在的有效瘤种进行研究。
基于抗肿瘤药物治疗特点，在其应用过程中可能会不断对其适用人群和给药方案进行优化，对一种新抗肿瘤药物适用人群和给药方案的探索和优化可能是无穷尽的，申请人不可能也不必要在获得所有数据后再进行注册申请。可行的办法是在充分考虑药物的目标人群，目标适应症的发病情况和治疗现状，新治疗手段在该病治疗中的地位，同类药物的开 *** 况等因素后，拟订周密合理的临床开发计划来安排临床试验的进度，选择可行的最有潜在开发价值的适应症和给药方案进行大样本的确证研究先获得上市许可，再考虑上市后进行扩大适用人群，优化给药方案的研究。
关于已上市药品增加新适应症的具体临床研究要求可参见《已上市抗肿瘤药物增加新适应症的技术指导原则》
以下临床试验资料主要来自国外进行的临床研究。辅助治疗在超过8000例绝经后受体阳性的早期乳腺癌患者中进行了随机、双盲研究，患者随机分组；他莫昔芬或来曲唑单药治疗5年；他莫昔芬或来曲唑治疗2年后，序贯来曲唑或他莫昔芬继续治疗3年。在转换治疗之前对所有患者进行评估。中位随访期26个月时的有效性结果表2中的数据反映了主要核心分析(PCA)结果，包括来自两个非换药组及两个换药组截至换药后30天的数据。该项分析是在中位治疗持续时间24个月及中位随访26个月时进行的。在所有疗效终点指标方面来曲唑组均优于他莫昔芬组，且在无病生存期、至转移时间、全身无病生存期指标方面的优势具有统计学意义。表2在中位随访26个月时的无疾病和总生存期（PCAITT人群） 中位随访73个月时单药治疗组分析(MAA)的有效性结果仅包括单药治疗组数据的单药治疗分析，提供了来曲唑单药和他莫昔芬单药治疗疗效比较的长期的临床最新结果(表3)。中位随访73个月及中位治疗持续时间60个月时，来曲唑组DFS风险显著低于他莫昔芬组(MAA ITT人群分析：风险比088；95%CI078，099：P=003)，证实了2005年PCA结果。在截尾分析人群DFS表现出相似的获益(风险比085；95%CI075，096)。同样，更新的分析证实来曲唑具有降低远处转移风险的优势(风险比087 076，100)及延长至远处转移时间(风险比085；95%CI072，100)。此外，ITT分析人群中来曲唑组有改善总生存期的倾向。在截尾分析人群中总生存期表现出显著较大获益(风险比082 070，096)支持来曲唑。 序贯治疗分析中位随访48个月时，进行转换治疗与单药治疗的比较，如他莫昔芬单药组2年后数据与他莫昔芬换药来曲唑组比较，DFS风险比093 975%CI068，115。来曲唑单药组2年后数据与他莫昔芬换药来曲唑组比较，DFS风险比093 975%CI071，122。中位随访67个月时，序贯治疗分析中，随机化后的所有终点均没有显著差异(如，他莫昔芬治疗2年后来曲唑治疗3年相对于来曲唑单药治疗5年，DFS风险比110 99%CI086，141；来曲唑治疗2年后他莫昔芬治疗3年相对于来曲唑单药治疗5年，DFS风险比096 99%CI074，124)。没有证据显示来曲唑和他莫昔芬序贯使用优于来曲唑单药治疗5年。中位治疗持续时间60个月时的安全性数据中位治疗持续时间60个月，所观察到的副作用与本品的安全特性一致。报告的多数不良事件(约75%的患者报告1个或多个AE)为1级和2级。以研究期间所有级别不良事件计，观察到来曲唑组发生率高于他莫昔芬组的：高胆固醇血症(52%比29%)，骨折(101%比71%)，心肌梗死(10%比05%)，骨质疏松(51%比27%)及关节痛(252%比204%)；他莫昔芬组高于来曲唑组的：热潮红(38%比33%)，盗汗(17%比15%)， *** 出血(13%比52%)，便秘(29%比20%)，血栓栓塞事件(36%比21%)，子宫内膜增生/癌症(29%比03%)，以及子宫内膜增生症(18%比03%)。早期乳腺癌辅助治疗262例激素敏感原发性乳腺癌切除的绝经女性随机接受来曲唑每日25mg 5年或他莫昔芬每日20mg 2年，随后接受来曲唑每日25mg3年。24个月时，腰椎(L2-L4)BMD显示，来曲唑组中位降低41%，他莫昔芬组中位增加03%(差异44%)。中位差异具有统计学显著性，支持他莫昔芬(P＜00001)。目前数据表明，2年时基线BMD正常患者没有一例出现骨质疏松，只有—例基线骨质减少的患者(T评分19)在治疗期间出现了骨质疏松。全髋BMD结果与腰椎BMD结果类似，但差异无显著性。2年时，安全性人群及所有分层类别中总BMD观察到显著差异，支持他莫昔芬(P＜00001)。2年期间报告骨折的患者，来曲唑组为20例(15%)，他莫昔芬组为22例(17%)。与基线相比，他莫昔芬组6个月后的中位总胆固醇水平降低16%，其后就诊直至24个月可观察到类似的降低，来曲唑组随时间中位总胆固醇水平相对稳定，单一诊视无显著升高。各时间点两组间有统计学显著差异，支持他莫昔芬(P＜00001)。后续强化辅助治疗5100例受体阳性或不详的原发性乳腺癌，完成他莫昔芬辅助治疗之后(45-6年)疾病无进展的绝经后患者随机接受来曲唑或安慰剂。中位随访28个月时进行主要分析(25%的患者随访至38个月)显示，与安慰剂比较来曲唑使复发风险显著降低42%(风险比058；P=000003)。无论淋巴结状况如何，均观察到支持来曲唑的DFS统计学显著获益：淋巴结阴性人群，风险比048，P=0002；淋巴结阳性人群，风险比061，P=0002。独立数据和安全监测委员会建议，2003年揭盲时安慰剂组无复发女性允许换用来曲唑直至5年。2008年进行的更新最终分析中，完成他莫昔芬辅助治疗后中位31个月时，1551名女性(合格换药患者的60%)由安慰剂换为来曲唑治疗。换用来曲唑后的中位治疗持续时间为40个月。中位随访62个月的更新最终分析证实，与安慰剂组相比，来曲唑组乳腺癌复发风险显著降低，尽管揭盲后安慰剂组60%的合格患者换用了来曲唑。来曲唑组中位治疗持续时间为60个月，安慰剂组为37个月。次要终点为总生存，共报告113例死亡，来曲唑组51例[2%]，安慰剂组62例[24%])，总体上，两组无显著性差异。(风险比082；P=0292；CI95%：056，119)。在风险较高的淋巴结阳性患者中，来曲唑显著地降低死亡风险约40%(风险比061；P=0035；CI95%：038，097)，对淋巴结阴性患者两组无显著性差异(风险比136；P=0385；CI95%：068，271)。更新分析中，与安慰剂组相比，尽管安慰剂组60%的患者换用了来曲唑，来曲唑组对侧侵袭性乳腺癌的几率显著降低。总生存无显著差异。转换用药日截尾随访时间的探索性分析显示，全因死亡风险来曲唑组显著低于安慰剂组。在大于等于65岁和65岁以下患者的安全性和有效性均无显著性差异。以下不良反应中，来曲唑组的发生率明显高于安慰剂组：热潮红(497%对433%)，关节疼痛/关节炎(277%对222%)和肌痛(95%对67%)。来曲唑组骨质疏松的发生率高于安慰剂组(69%对55%)，临床骨折的发生率稍高于安慰剂组(59%对55%)。从骨密度研究(中位随访时间18个月)的初步结果可看出：相比于基线，服用来曲唑的患者髋骨密度平均降低3%，而安慰剂组为04%(P=0048)。脊椎骨的骨密度来曲唑组降低46%，安慰剂组降低2%，但无显著性差异。来曲唑组中新诊断的骨质疏松症为57%，安慰剂组为45%(P=007)。一些患者用钙和双磷酸盐治疗。脂质更新研究结果显示(中位随访时间62个月)，来曲唑与安慰剂组无显著性差异。两组心血管缺血性事件的发生率分别为98%和78%，有统计学显著性。在生活质量分析(SF-36)中，来曲唑和安慰剂组在身体健康，疼痛和活动性方面无临床相关差异。一线治疗一项来曲唑和他莫昔芬作为一线治疗的对照研究在907例局部晚期或转移性乳腺癌患者中进行，分析显示来曲唑在以下几项研究指标上优于他莫昔芬：疾病进展时间作为主要指标，中位疾病进展时间为94月个对60个月(风险比为07，p=00001)；总的客观缓解率(CR+PR)，30%对20%(比值比171，p=0001)；治疗失败时间方面，91月对57月(P=00001)。无论在激素受体(+)还是在受体情况不明的患者亚群中，来曲唑在客观缓解率和疾病进展时间方面均优于他莫昔芬。在既往接受过抗雌激素治疗的患者亚群中，来曲唑在缓解率和疾病进展时间方面仍优于他莫昔芬。在年龄大于70岁的患者中，来曲唑组在疾病进展时间方面显著优于他莫昔芬治疗组为122月对58月(风险比为072，p=00001)，并且来曲唑治疗组获得客观缓解率的机会也显著高于对照组(比值比168，p=00009)。在生存期上，来曲唑有明显优势(40个月∶30个月)。二线治疗两项在绝经后、既往接受过抗雌激素治疗的晚期乳腺癌患者中进行的对照研究分别对比了两种剂量的来曲唑(05mg和25mg)与醋酸甲地孕酮和安鲁米特的疗效。25mg的来曲唑与醋酸甲地孕酮相比，在缓解率(24%对16%，p=004)和治疗失败时间(p=004)方面均显示了统计学上的显著性差异。疾病进展时间在25mg来曲唑治疗组和甲地孕酮组无显著性差异(p=007)，总生存率在两治疗组无显著性差异(p=02)。在第二项研究中，25mg来曲唑与安鲁米特相比在缓解率方面无显著性差异(p=006)。25mg来曲唑治疗组在疾病进展时间(p=0008)、治疗失败时间(p=0003)和总生存(p=0002)等方面均显著优于安鲁米特治疗组。
